FLUCONAZOL 150

Để xa tầm tay trẻ em.

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.

Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc.

THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC:

Thành phần hoạt chất:

Fluconazol ………………….. 150  mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột biến tính (Starch 1500), povidon K30, natri lauryl sulfat, magnesi stearat, colloidal silicon dioxyd.

DẠNG BÀO CHẾ: Viên nang cứng.

Mô tả sản phẩm: Viên nang cứng hai đầu, một đầu màu trắng, một đầu màu tím, bên trong chứa bột thuốc đồng nhất màu trắng đến trắng ngà.

CHỈ ĐỊNH:

Fluconazol được chỉ định trong những trường hợp nhiễm nấm sau đây:

Người lớn:

Viêm màng não do Cryptococcus, nhiễm nấm Coccidioides, Candida xâm lấn.

Nấm Candida niêm mạc bao gồm cả hầu họng, Candida thực quản, Candida niệu và Candida niêm mạc da mạn tính.

Nấm Candida teo miệng mạn tính (hàm răng giả đau miệng) nếu vệ sinh răng miệng hoặc điều trị tại chỗ không đủ.

Nhiễm nấm Candida âm đạo, cấp tính hoặc tái phát, khi điều trị tại chỗ không thích hợp.

Viêm bao quy đầu do nấm Candida khi điều trị tại chỗ không thích hợp.

Bệnh nấm da bao gồm nấm bàn chân, nấm da toàn thân, nấm da đùi, lang ben và nhiễm nấm Candida da khi được chỉ định điều trị toàn thân.

Nấm móng khi các tác nhân khác không được xem là phù hợp.

Dự phòng ở người lớn:

Tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.

Tái phát Candida miệng – hầu hoặc thực quản ở những bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ cao bị tái phát.

Giảm tỷ lệ mắc bệnh Candida âm đạo tái phát (nhiều hơn 4 đợt mỗi năm)

Nhiễm nấm Candida ở bệnh nhân giảm bạch cầu kéo dài (như bệnh nhân bị khối u ác tính huyết học nhận hóa trị hoặc bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc tạo máu).

Trẻ em từ 0 đến 17 tuổi:

Fluconazol 150 được sử dụng để điều trị nấm Candida niêm mạc (miệng – hầu, thực quản), nấm Candida xâm lấn, viêm màng não do Cryptococcus và dự phòng nhiễm nấm Candida ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

Fluconazol 150 có thể được sử dụng điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở trẻ em có nguy cơ cao tái phát.

Điều trị có thể được tiến hành trước khi có kết quả nuôi cấy và các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm khác được phân biệt. Tuy nhiên, khi có kết quả, điều trị chống nhiễm nấm nên được điều chỉnh cho phù hợp.

Cần lưu ý đến hướng dẫn chính thức về việc sử dụng thuốc chống nấm thích hợp.

CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG:

LIỀU DÙNG

Liều lượng nên dựa trên tính chất và mức độ nghiêm trọng của nhiễm nấm. Điều trị nhiễm nấm đòi hỏi nhiều liều liên tục cho đến khi các thông số lâm sàng hoặc xét nghiệm cho biết rằng hoạt tính của nấm đã giảm.

Thời gian điều trị không đầy đủ có thể dẫn đến tái phát.

Người lớn:

Bệnh Cryptococcus

Điều trị viêm màng não do Cryptococcus

+ Liều khởi đầu: 400 mg ngày đầu tiên.

+ Liều tiếp theo: 200 – 400 mg x 1 lần/ ngày, thường ít nhất 6 – 8 tuần. Trong trường hợp đe dọa tính mạng, liều hàng ngày có thể tăng lên 800 mg.

Điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao: 200 mg x 1 lần/ ngày.

Bệnh nấm Coccidioides: 200 – 400 mg x 1 lần/ ngày, trong 11 – 24 tháng hoặc lâu hơn tùy thuộc vào bệnh nhân. Liều 800 mg/ ngày có thể được cân nhắc ở một số bệnh nhiễm nấm có liên quan đến bệnh màng não.

Candida xâm lấn                 

+ Ngày đầu: 800 mg/ ngày.

+ Liều tiếp theo: 400 mg x 1 lần/ ngày.

Bệnh Candida huyết: Thời gian điều trị được khuyến cáo trong 2 tuần sau khi kết quả nuôi cấy đầu tiên trong máu âm tính và giải quyết các dấu hiệu và triệu chứng do Candida huyết.

Điều trị bệnh nấm Cadida niêm mạc

Candida miệng – hầu.

+ Liều khởi đầu: 200 – 400 mg x 1 lần/ ngày (ngày đầu).

+ Liều tiếp theo: 100 – 200 mg x 1 lần/ ngày, trong 7 đến 21 ngày (cho đến khi Candida miệng – hầu thuyên giảm). Thời gian có thể dài hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng miễn dịch nghiêm trọng.

Candida thực quản

+ Liều khởi đầu: 200 – 400 mg x 1 lần/ ngày (ngày đầu).

+ Liều tiếp theo: 100 – 200 mg x 1 lần/ ngày, trong 14 đến 30 ngày (cho đến khi Candida thực quản thuyên giảm). Thời gian có thể dài hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng miễn dịch nghiêm trọng.

Candida niệu: 200 – 400 mg x 1 lần/ ngày, trong 7 đến 21 ngày. Thời gian có thể dài hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng miễn dịch nghiêm trọng.

Candida teo mạn tính: 50 mg x 1 lần/ ngày, trong 14 ngày.

Candida niêm mạc da mạn tính: 50 – 100 mg x 1 lần/ ngày, trong 28 ngày. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và sự giảm miễn dịch, nhiễm nấm tiềm ẩn mà thời gian điều trị dài hơn.

Phòng ngừa tái phát Candida niêm mạc ở bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ cao bị tái phát

Candida miệng – hầu, Candida thực quản: 100 – 200 mg x 1 lần/ ngày hoặc 200 mg x 3 lần/ tuần. Không xác định thời gian cho bệnh nhân ức chế miễn dịch mạn tính.

Candida sinh dục

Candida âm đạo cấp tính, viêm bao quy đầu do nấm Candida: Liều duy nhất: 150 mg.

Điều trị và dự phòng tái phát Candida âm đạo ((nhiều hơn 4 đợt mỗi năm)

+ Liều khởi đầu: 150 mg mỗi 3 ngày hoặc uống 1 liều ở các ngày 1, 4, 7 (tổng 3 liều) và sau đó uống liều duy trì 150 mg/ lần/ tuần.

+ Liều duy trì: 150 mg x 1 lần/ tuần, trong 6 tháng.

Nấm da: Nấm bàn chân, nấm da toàn thân, nấm da đùi và nhiễm nấm Candida: 150 mg x 1 lần/ tuần hoặc 50 mg x 1 lần/ ngày, trong 2 – 4 tuần. Nấm bàn chân có thể điều trị tối đa trong 6 tuần.

Lang ben: 300 – 400 mg x 1 lần/ tuần, trong 1 – 3 tuần hoặc 50 mg x 1 lần/ ngày, trong 2 – 4 tuần.

Nấm móng: 150 mg x 1 lần/ tuần. Tiếp tục điều trị đến khi móng bị nhiễm nấm được thay thế (mọc lên móng không nhiễm nấm). Sự mọc móng tay từ 3 – 6 tháng và móng chân từ 6 – 12 tháng. Tuy nhiên, tốc độ tăng trưởng có thể thay đổi nhiều ở các cá nhân và theo độ tuổi. Sau khi điều trị thành công các bệnh nhiễm nấm mạn tính lâu dài, móng đôi khi vẫn bị biến dạng.

Dự phòng nhiễm Candida ở bệnh nhân giảm bạch cầu kéo dài: 200 – 400 mg/ ngày. Trước khi dự đoán giảm bạch cầu trung tính nên bắt đầu điều trị vài ngày và tiếp tục trong 7 ngày sau khi khỏi bệnh từ giảm bạch cầu trung tính và số lượng bạch cầu trung tính tăng trên 1.000 tế bào/ mm³.

Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi: Liều dùng được điều chỉnh dựa trên chức năng thận (xem phần suy thận).

Suy thận:

Fluconazol được bài tiết chủ yếu trong nước tiểu dưới dạng hoạt chất không thay đổi. Không cần điều chỉnh liều duy nhất. Ở bệnh nhân (kể cả trẻ em) có chức năng thận suy giảm, người dùng nhiều liều fluconazol, liều khởi đầu 50 – 400 mg, dựa trên liều khuyến cáo hàng ngày được chỉ định. Sau liều khởi đầu, liều hàng ngày (theo chỉ định) nên dựa vào bảng sau:

Bệnh nhân thẩm tách máu nên dùng 100% liều khuyến cáo sau mỗi lần thẩm tách máu; Ngày không thẩm tách máu, bệnh nhân nên được giảm liều dựa theo độ thanh thải creatinin.

Suy gan:

Chưa có nhiều dữ liệu trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Thận trọng dùng fluconazol cho bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan.

Trẻ em:

Liều tối đa 400 mg/ ngày.

Tương tự ở người lớn, các bệnh nhiễm nấm, thời gian điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng và loại nấm. Fluconazol dùng một liều duy nhất hàng ngày.

Trẻ em có chức năng thận suy giảm, xem “Liều dùng cho người suy thận”. Dược động học của fluconazol chưa được nghiên cứu ở trẻ em suy thận (đối với “trẻ sơ sinh đủ tháng” thường biểu hiện chủ yếu là thận chưa hoàn chỉnh, vui lòng xem bên dưới).

Trẻ em từ 28 ngày – 11 tuổi:

Nấm Candida niêm mạc

+ Liều khởi đầu: 6 mg/ kg. Liều khởi đầu được sử dụng vào ngày đầu tiên để đạt được trạng thái ổn định nhanh hơn.

+ Liều tiếp theo:  3 mg/ kg x 1 lần/ ngày.

Candida xâm lấn, viêm màng não do Cryptococcus: 6 – 12 mg/ kg x 1 lần/ ngày. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở trẻ em có nguy cơ tái phát cao: 6 mg/ kg một lần mỗi ngày. Phục thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Dự phòng Candida ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch: 3 – 12 mg/ kg x 1 lần/ ngày. Tùy thuộc vào mức độ và thời gian của giảm bạch cầu trung tính (xem liều của người lớn).

Trẻ em từ 12 – 17 tuổi:

Tùy thuộc vào trọng lượng và sự phát triển của tuổi dậy thì, thầy thuốc cần đánh giá dùng như thế nào (người lớn hay trẻ em) là thích hợp nhất. Dữ liệu lâm sàng cho thấy trẻ em có độ thanh thải fluconazol cao hơn so với người lớn. Liều 100, 200 và 400 mg ở người lớn tương ứng với liều 3, 6 và 12 mg/ kg ở trẻ em có được so sánh phơi nhiễm toàn thân.

Điều trị Candida sinh dục ở trẻ em chưa được xác định tính an toàn và hiệu quả. Nếu điều trị nấm Candida sinh dục là bắt buộc ở thanh thiếu niên (từ 12 đến 17 tuổi), liều dùng giống như liều cho người lớn.

Trẻ sơ sinh đủ tháng (0 – 27 ngày)

Trẻ sơ sinh bài tiết từ từ fluconazol. Có ít dữ liệu về dược động học để chứng minh liều dùng cho trẻ sơ sinh đủ tháng.

Từ 0 – 14 ngày tuổi: Liều mg/ kg giống như đối với trẻ em từ 28 ngày – 11 tuổi, cách 72 giờ/ lần,  không vượt quá liều tối đa 12 mg/ kg, cách 72 giờ/ lần.

Từ 15 – 27 ngày tuổi: Liều mg/ kg giống như đối với trẻ em từ 28 ngày – 11 tuổi, cách 48 giờ/ lần,  không vượt quá liều tối đa 12 mg/ kg, cách 48 giờ/ lần.

CÁCH DÙNG

Fluconazol có thể sử dụng bằng đường uống (viên nang và thuốc bột pha hỗn dịch uống) hoặc đường tiêm tĩnh mạch (bột pha tiêm), đường dùng phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi chuyển từ đường tiêm sang đường uống, hoặc ngược lại, không cần phải chỉnh liều hàng ngày.

Các bác sĩ nên kê toa dạng bào chế phù hợp với lứa tuổi, cân nặng và liều dùng. Dạng viên nang không thích hợp sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Dạng lỏng đường uống phù hợp hơn cho nhóm đối tượng này.

Viên nang nên được nuốt nguyên viên và không ảnh hưởng bởi thức ăn.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

Không dùng đồng thời terfenadin và fluconazol nhiều liều 400 mg/ ngày hoặc cao hơn dựa trên kết quả nghiên cứu tương tác đa liều.

Không dùng đồng thời fluconazol với các thuốc khác gây kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 như cisaprid, astemizol, pimozid, quinidin và erythromycin.

Quá mẫn với fluconazol, dẫn chất azol hoặc với bất kỳ một tá dược nào trong thành phần của thuốc.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC:

Nấm da đầu

Fluconazol đã được nghiên cứu điều trị nấm da đầu ở trẻ em. Hiệu quả không vượt trội so với griseofulvin và tỷ lệ thành công dưới 20%. Vì vậy, fluconazol không được sử dụng cho nấm da đầu.

Bệnh Cryptococcus

Hiệu quả của fluconazol trong điều trị bệnh Cryptococcus ở các vị trí khác (như ở phổi và da) còn hạn chế, khuyến cáo không nên phân liều.

Bệnh nấm sâu địa phương

Hiệu quả của fluconazol trong điều trị các dạng khác nhau của bệnh nấm địa phương như Paracoccidioidomycosis, Sporotrichosis lymphocutaneous và Histoplasmosis còn hạn chế, khuyến cáo không nên phân liều.

Hệ thận

Thận trọng cho bệnh nhân rối loạn chức năng thận.

Suy tuyến thượng thận

Ketoconazol gây suy tuyến thượng thận và điều này, mặc dù hiếm, có thể xảy ra với được áp dụng cho fluconazol. Suy tuyến thượng thận liên quan đến điều trị đồng thời với prednison.

Hệ gan mật

Thận trọng cho bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan.

Hiếm gặp, fluconazol đã xảy ra trường hợp ngộ độc gan nghiêm trọng bao gồm tử vong, chủ yếu ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh lý tiềm ẩn nghiêm trọng. Trong trường hợp nhiễm độc gan do fluconazol, không có mối quan hệ rõ ràng với tổng liều hàng ngày, thời gian điều trị, giới tính hoặc tuổi của bệnh nhân được theo dõi. Nhiễm độc gan do fluconazol có thể hồi phục khi ngừng điều trị.

Nếu có bất thường về xét nghiệm chức năng gan xảy ra trong khi dùng fluconazol, cần theo dõi tình trạng tổn thương gan nặng trên bệnh nhân.

Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng nghiêm trọng của bệnh gan (suy nhược nghiêm trọng, biếng ăn, buồn nôn dai dẳng, nôn mửa và vàng da). Nên ngưng fluconazol ngay lập tức và tham khảo ý kiến ​​bác sĩ.

Hệ tim mạch

Một số azol, bao gồm fluconazol, có liên quan đến việc kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ. Fluconazol làm kéo dài QT thông qua sự ức chế kênh kali chỉnh lưu (I_kr ). Kéo dài QT gây ra bởi các thuốc khác (như amiodaron) có thể thông qua sự ức chế cytochrom P450 (CYP) 3A4. Trong quá trình giám sát sau tiếp thị, trường hợp kéo dài QT và xoắn đỉnh ở những bệnh nhân dùng fluconazol hiếm khi xảy ra. Có thể gặp ở bệnh nhân bệnh nặng với các yếu tố nguy cơ gây nhiễu như bệnh tim cấu trúc, bất thường điện giải và điều trị đồng thời. Bệnh nhân hạ kali máu và suy tim tiến triển có nguy cơ tăng loạn nhịp thất và xoắn đỉnh đe dọa tính mạng.

Thận trọng dùng fluconazol cho bệnh nhân có tình trạng loạn nhịp tim.

Chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc làm kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 3A4.

Halofantrin

Với liều điều trị khuyến cáo, halofantrin kéo dài khoảng QT và là một chất nền của CYP3A4. Do đó, không nên sử dụng đồng thời fluconazol và halofantrin.

Phản ứng trên da

Khi điều trị với fluconazol hiếm gặp các phản ứng da tróc vảy, như hội chứng Stevens – Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc. Bệnh nhân AIDS dễ bị các phản ứng da nghiêm trọng với nhiều thuốc. Nên ngừng điều trị fluconazol ở bệnh nhân điều trị nhiễm nấm bề ​​mặt bị phát ban. Nếu bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn/ toàn thân kèm phát ban có các tổn thương bỏng rộp hoặc ban đỏ đa dạng cần được theo dõi chặt chẽ và ngưng dùng fluconazol.

Quá mẫn: Ít gặp, sốc phản vệ.

Cytochrom P450

Fluconazol là chất ức chế vừa phải CYP2C9 và CYP3A4 và là chất ức chế mạnh CYP2C19. Bệnh nhân cần được theo dõi khi điều trị đồng thời fluconazol với các thuốc có cửa sổ trị liệu hẹp chuyển hóa qua CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4.

Terfenadin:

Nên được theo dõi cẩn thận khi điều trị đồng thời terfenadin với fluconazol liều thấp hơn 400 mg/ ngày.

Tá dược

Viên nang có chứa lactose monohydrat. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose – galactose không nên dùng thuốc này.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC:

Chống chỉ định khi sử dụng đồng thời các thuốc khác sau đây:

Cisaprid: Sử dụng đồng thời fluconazol và cisaprid gây các biến cố tim như xoắn đỉnh. Một nghiên cứu có kiểm soát cho thấy dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày một lần và cisaprid 20 mg bốn lần một ngày gia tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và kéo dài khoảng QTc. Điều trị đồng thời với fluconazol và cisaprid là chống chỉ định

Terfenadin: Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm azol kết hợp với terfenadin gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng và kéo dài khoảng QTc, các nghiên cứu tương tác thuốc đã được thực hiện. Một nghiên cứu với liều 200 mg fluconazol hàng ngày không gây kéo dài khoảng QTc. Liều 400 mg và 800 mg fluconazol hàng ngày hoặc lớn hơn làm tăng đáng kể nồng độ terfenadin trong huyết tương khi dùng đồng thời. Liều 400 mg fluconazol hoặc cao hơn với terfenadin được chống chỉ định. Một nghiên cứu khác với liều fluconazol 400 mg và 800 mg mỗi ngày đã chứng minh rằng fluconazol dùng với liều 400 mg mỗi ngày hoặc lớn hơn làm tăng đáng kể nồng độ terfenadin trong huyết tương khi dùng đồng thời. Việc sử dụng kết hợp fluconazol với liều 400 mg hoặc cao hơn với terfenadin là chống chỉ định. Việc dùng đồng thời fluconazol với liều thấp hơn 400 mg mỗi ngày với terfenadin nên được theo dõi cẩn thận.

Astemizol: Dùng đồng thời fluconazol với astemizol có thể làm giảm độ thanh thải của astemizol. Kết quả làm tăng nồng độ astemizol trong huyết tương có thể dẫn đến kéo dài QT và hiếm xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và astemizol.

Pimozid: Mặc dù không được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, dùng đồng thời fluconazol với pimozid có thể dẫn đến ức chế chuyển hóa pimozid. Sự gia tăng nồng độ pimozid trong huyết tương có thể dẫn đến kéo dài khoảng QT và hiếm khi xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và pimozid.

Quinidin: Mặc dù không được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, dùng đồng thời fluconazol với quinidin có thể dẫn đến ức chế chuyển hóa quinidin. Sử dụng quinidin có liên quan đến kéo dài khoảng QT và hiếm khi xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và quinidin.

Erythromycin: Dùng đồng thời fluconazol và erythromycin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh) và đột tử do tim. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và erythromycin.

Không thể sử dụng đồng thời các thuốc khác sau đây:

Halofantrin: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương halofantrin do tác dụng ức chế CYP3A4. Dùng đồng thời fluconazol và halofantrin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh ) và đột tử do tim. Nên tránh kết hợp fluconazol và halofantrin.

Thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc sau đây:

Amiodaron: Thận trọng khi sử dụng đồng thời fluconazol và amiodaron do có thể làm tăng kéo dài khoảng QT. Cần chú ý với fluconazol liều cao (800 mg).

Nên có liệu pháp phòng ngừa và điều chỉnh liều khi dùng đồng thời các thuốc khác sau đây:

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên fluconazol

Rifampicin: Dùng đồng thời fluconazol và rifampicin làm giảm 25% AUC và 20% thời gian bán thải fluconazol nên tăng liều fluconazol khi dùng đồng thời.

Các nghiên cứu tương tác thuốc chỉ ra rằng fluconazol dùng chung với thực phẩm, cimetidin, thuốc kháng acid hoặc chiếu xạ toàn thân sau khi ghép tủy xương, về mặt lâm sàng không có sự suy giảm đáng kể hấp thu fluconazol.

Hydroclorothiazid: Trong một nghiên cứu tương tác dược động học, sử dụng đồng thời nhiều liều hydrochlorothiazid cho những người tình nguyện khỏe mạnh đang dùng fluconazol làm tăng nồng độ fluconazol trong huyết tương lên 40%. Ảnh hưởng của thay đổi này không cần thiết phải thay đổi liều fluconazol ở những bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu.

Ảnh hưởng của fluconazol đối với các thuốc khác

Fluconazol là chất ức chế vừa phải CYP2C9 và CYP3A4 và là chất ức chế mạnh CYP2C19. Ngoài các tương tác được quan sát / ghi lại dưới đây, có nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương của các hợp chất khác được chuyển hóa bởi CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 khi phối hợp với fluconazol. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng các kết hợp này và bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận. Tác dụng ức chế enzym của fluconazol tồn tại 4 – 5 ngày sau khi ngừng điều trị bằng fluconazol do thời gian bán hủy dài.

Alfentanil: Trong thời gian điều trị đồng thời fluconazol (400 mg) và alfentanil tiêm tĩnh mạch (20 μg/kg) trên người tình nguyện khỏe mạnh, AUC của alfentanil tăng gấp 2 lần, có thể do ức chế CYP3A4. Điều chỉnh liều của alfentanil có thể cần thiết.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol làm tăng tác dụng của amitriptylin và nortriptylin. Sau một tuần khi bắt đầu phối hợp có thể đo 5-nortriptylin và/ hoặc S-amitriptylin. Điều chỉnh liều của amitriptylin/ nortriptylin nếu cần thiết.

Amphotericin B: Dùng đồng thời fluconazol và amphotericin B ở chuột ức chế miễn dịch và chuột bình thường bị nhiễm bệnh cho thấy kết quả như sau: Tác dụng kháng nấm nhỏ trong nhiễm nấm toàn thân với C. albicans, không có tương tác trong nhiễm nấm nội sọ với Cryptococcus neoformans và sự đối kháng của hai thuốc trong nhiễm nấm toàn thân với Aspergillus fumigatus. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả trong các nghiên cứu này là không xác định.

Thuốc chống đông máu: Kinh nghiệm sau tiếp thi, như các thuốc chống nấm azol khác, dùng đồng thời fluconazol với warfarin làm tăng thời gian prothrombin gây xuất huyết (bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, tiểu ra máu và đại tiện có máu đen).

Khi dùng đồng thời fluconazol với warfarin, thời gian prothrombin kéo dài đến 2 lần,  do ức chế chuyển hóa warfarin qua CYP2C9. Ở những bệnh nhân dùng đồng thời thuốc chống đông coumarin hoặc indanedion với fluconazol nên được theo dõi cẩn thận thời gian prothrombin. Điều chỉnh liều của thuốc chống đông máu có thể là cần thiết.

Các benzodiazepin (tác dụng ngắn), tức là midazolam, triazolam: Sau khi uống midazolam, fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ midazolam và tác dụng tâm thần vận động. Sử dụng đồng thời fluconazol 200 mg và midazolam 7,5 mg làm tăng AUC midazolam 3,7 lần và thời gian bán hủy là 2,2 lần. Dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày với triazolam 0,25 mg đường uống làm tăng AUC của triazolam lên 4,4 lần và thời gian bán thải là 2,3 lần. Sử dụng đồng thời triazolam và fluconazol làm tăng cường và kéo dài tác dụng của triazolam. Nếu cần phải điều trị đồng thời benzodiazepin với fluconazol, cân nhắc giảm liều benzodiazepin và theo dõi thích hợp.

Carbamazepin: Fluconazol ức chế chuyển hóa carbamazepin và tăng carbamazepin huyết thanh là 30%. Có nguy cơ phát triển độc tính carbamazepin. Tùy thuộc vào các phương pháp đo/ hiệu quả nồng độ mà có thể điều chỉnh liều carbamazepin khi cần thiết.

Thuốc chẹn kênh calci: Một số thuốc đối kháng kênh calci (nifedipin, nicardipin, amlodipin, verapamil và felodipin) được chuyển hóa bởi CYP3A4. Fluconazol có khả năng làm tăng sự tiếp xúc toàn thân của các chất đối kháng kênh calci. Thường xuyên theo dõi các tác dụng phụ của thuốc.

Celecoxib: Dùng đồng thời fluconazol (200 mg mỗi ngày) và celecoxib (200 mg), Cmax của celecoxib tăng 68% và AUC tăng 134%. Kết hợp với fluconazol có thể giảm một nửa liều celecoxib khi cần thiết.

Cyclophosphamid: Dùng đồng thời cyclophosphamid và fluconazol làm tăng bilirubin huyết thanh và creatinin huyết thanh. Sự kết hợp có thể được sử dụng trong khi xem xét tăng nguy cơ tăng bilirubin huyết thanh và creatinin huyết thanh.

Fentanyl: Do tương tác fentanyl với fluconazol đã có một trường hợp tử vong do ngộ độc fentanyl. Hơn nữa, ở những người tình nguyện khỏe mạnh fluconazol làm chậm đáng kể thải trừ fentanyl. Nồng độ fentanyl cao có thể dẫn đến suy hô hấp. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về nguy cơ suy hô hấp. Có thể cần điều chỉnh liều dùng fentanyl.

Các chất ức chế HMG CoA reductase: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân khi fluconazol được phối hợp với các chất ức chế HMG-CoA reductase chuyển hóa qua CYP3A4 (như atorvastatin và simvastatin) hoặc thông qua CYP2C9 (như fluvastatin). Nếu điều trị đồng thời là cần thiết, bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng của bệnh cơ và tiêu cơ vân và creatin kinase. Nên ngưng thuốc ức chế HMG-CoA reductase nếu tăng creatin kinase rõ rệt hoặc chẩn đoán bệnh cơ/ tiêu cơ vân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ.

Olaparib: Các chất ức chế vừa phải của CYP3A4 như fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của olaparib; không khuyến cáo sử dụng đồng thời. Nếu không thể tránh phối hợp, hạn chế liều olaparib đến 200 mg x 2 lần/ ngày.

Các thuốc ức chế miễn dịch (ciclosporin, everolimus, sirolimus và tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ và AUC của ciclosporin. Dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày và ciclosporin (2,7 mg/ kg/ ngày), AUC của ciclosporin tăng gấp 1,8 lần. Tùy thuộc vào nồng độ ciclosporin, sự kết hợp này có thể sử dụng bằng cách giảm liều ciclosporin.

Everolimus: Mặc dù không được nghiên cứu in vivo hoặc in vitro, fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của everolimus thông qua sự ức chế CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol làm tăng nồng độ sirolimus trong huyết tương do ức chế chuyển hóa sirolimus thông qua CYP3A4 và P-glycoprotein. Tùy thuộc vào các phương pháp đo/ hiệu quả nồng độ, sự kết hợp này có thể được sử dụng với điều chỉnh liều sirolimus.

Tacrolimus: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tacrolimus bằng đường uống lên đến 5 lần do ức chế chuyển hóa tacrolimus thông qua CYP3A4 trong ruột. Dược động học khi tiêm tĩnh mạch tacrolimus thay đổi không đáng kể. Tăng nồng độ tacrolimus có liên quan đến độc tính trên thận. Liều lượng tacrolimus dùng đường uống nên giảm tùy thuộc vào nồng độ tacrolimus.

Losartan: Fluconazol ức chế chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính (E-31 74) mà chất này có tác động đối kháng lên các thụ thể angiotensin II khi điều trị với losartan. Bệnh nhân cần theo dõi huyết áp liên tục.

Methadon: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của methadon. Có thể cần điều chỉnh liều methadon.

Thuốc chống viêm không steroid: Dùng đồng thời flurbiprofen với fluconazol thì Cmax và AUC của flurbiprofen tăng tương ứng 23% và 81% so với dùng flurbiprofen. Tương tự, Cmax và AUC của đồng phân [S – (+) – ibuprofen] tăng tương ứng 15% và 82%, khi dùng đồng thời fluconazol với ibuprofen racemic (400 mg) so với dùng ibuprofen racemic.

Mặc dù không được nghiên cứu cụ thể, fluconazol có khả năng làm tăng sự tiếp xúc toàn thân của các NSAID khác được chuyển hóa bởi CYP2C9 (ví dụ: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Thường xuyên theo dõi các tác dụng phụ và độc tính liên quan đến NSAID. Có thể cần điều chỉnh liều lượng NSAID.

Phenytoin: Fluconazol ức chế chuyển hóa phenytoin qua gan. Dùng đồng thời lặp đi lặp lại liều fluconazol 200 mg và phenytoin 250 mg tiêm tĩnh mạch, làm tăng phenytoin AUC24 lên 75% và Cmin lên 128%. Khi dùng đồng thời, nồng độ phenytoin trong huyết thanh cần được theo dõi để tránh ngộ độc phenytoin.

Prednison: Khi ngưng điều trị fluconazol với liệu trình ba tháng, đã có báo cáo một bệnh nhân ghép gan điều trị với prednison bị suy vỏ thượng thận cấp tính. Việc ngừng fluconazol có thể làm tăng hoạt tính CYP3A4 dẫn đến tăng chuyển hóa prednison. Bệnh nhân điều trị lâu dài với fluconazol và prednison nên được theo dõi cẩn thận suy vỏ thượng thận khi ngưng fluconazol.

Rifabutin: Fluconazol làm tăng nồng độ rifabutin trong huyết thanh, dẫn đến tăng AUC của rifabutin lên đến 80%. Đã có báo cáo về viêm màng bồ đào ở những bệnh nhân dùng chung fluconazol và rifabutin. Trong phối hợp điều trị, nên xem xét các triệu chứng ngộ độc rifabutin.

Saquinavir: Fluconazol làm tăng AUC và Cmax của saquinavir tương ứng khoảng 50% và 55%, do ức chế chuyển hóa saquinavir qua gan bởi CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein. Tương tác với saquinavir / ritonavir chưa được nghiên cứu và có thể được đánh dấu nhiều hơn. Điều chỉnh liều saquinavir khi cần.

Sulfonylureas: Dùng đồng thời fluconazol với sulfonylureas đường uống (như chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) làm kéo dài thời gian bán thải của sulfonylureas. Khi dùng chung nên thường xuyên theo dõi lượng đường trong máu và giảm liều sulfonylurea thích hợp.

Theophyllin: Trong một nghiên cứu tương tác có kiểm soát giả dược, sử dụng 200 mg fluconazol trong 14 ngày làm giảm 18% tỷ lệ  thanh thải trung bình trong huyết tương của theophyllin. Bệnh nhân dùng theophyllin liều cao hoặc những người có nguy cơ tăng độc tính theophyllin nên được theo dõi có dấu hiệu ngộ độc theophyllin khi sử dụng fluconazol. Nên thay đổi điều trị nếu các dấu hiệu độc tính tiến triển.

Tofacitinib: Phơi nhiễm tofacitinib tăng lên khi tofacitinib được dùng cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải và ức chế mạnh CYP2C19 (như fluconazol). Do đó, nên giảm liều tofacitinib xuống 5 mg mỗi ngày một lần khi kết hợp với các thuốc này.

Vinca alkaloids: Mặc dù không được nghiên cứu, fluconazol có thể làm tăng nồng độ vinca alkaloids trong huyết tương (vincristin và vinblastin) và dẫn đến độc tính thần kinh, có thể do tác dụng ức chế CYP3A4.

Vitamin A: Dựa trên một báo cáo trường hợp ở một bệnh nhân được điều trị kết hợp fluconazol với acid trans – retinoid (một dạng acid của vitamin A), các tác dụng không mong muốn liên quan đến thần kinh trung ương đã phát hiện dưới dạng u giả não bộ, tác dụng này biến mất sau khi ngưng điều trị fluconazol. Sự kết hợp này có thể được sử dụng nhưng tỷ lệ ảnh hưởng không mong muốn liên quan đến thần kinh trung ương nên được lưu ý.

Voriconazol: (chất ức chế CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4): Uống đồng thời voriconazol (400 mg mỗi 12 giờ cho 1 ngày, sau đó 200 mg mỗi 12 giờ cho 2,5 ngày) với fluconazol (400 mg vào ngày 1, sau đó 200 mg mỗi 24 giờ trong 4 ngày) ở 8 người tình nguyện khỏe mạnh dẫn đến tăng Cmax và AUC của voriconazol trung bình tương ứng là 57% (90% CI: 20%, 107%) và 79% (90% CI: 40%, 128%). Giảm liều và/ hoặc tần suất của voriconazol và fluconazol liên quan đến tác dụng trên vẫn chưa được thiết lập. Theo dõi các tác dụng không mong muốn liên quan đến voriconazol nếu voriconazol được sử dụng tuần tự sau fluconazol.

Zidovudin: Fluconazol làm tăng Cmax và AUC của zidovudin tương ứng khoảng 84% và 74%.  Giảm 45% độ thanh thải zidovudin uống. Điều trị phối hợp với fluconazol, thời gian bán hủy của zidovudin kéo dài khoảng 128% . Khi kết hợp, bệnh nhân nên theo dõi sự tiến triển của các tác dụng không mong muốn liên quan đến zidovudin. Có thể xem xét giảm liều zidovudin.

Azithromycin: Một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, nhãn mở, ba nhánh trên 18 người khỏe mạnh đã đánh giá hiệu quả uống một liều 1200 mg azithromycin trên dược động học của một liều duy nhất 800 mg fluconazol cũng có hiệu quả như của fluconazol trên dược động học của azithromycin. Không có tương tác đáng kể dược động học giữa fluconazol và azithromycin.

Thuốc tránh thai đường uống: Hai nghiên cứu dược động học với thuốc tránh thai kết hợp đường uống thực hiện bằng cách sử dụng đa liều fluconazol. Không có tác dụng liên quan đến mức độ hormon trong nghiên cứu fluconazol liều 50 mg, trong khi ở liều 200 mg mỗi ngày, AUCs của ethinyl estradiol và levonorgestrel tăng tương ứng 40% và 24%. Vì vậy, việc sử dụng đa liều fluconazol, ở những liều này có thể không ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc tránh thai kết hợp đường uống.

Ivacaftor: Dùng đồng thời với ivacaftor, một chất tăng cường độ dẫn truyền xơ nang (CFTR), tăng 3 lần phơi nhiễm ivacaftor và tăng hydroxymethyl-ivacaftor (M1) gấp 1,9 lần. Việc giảm liều dùng ivacaftor xuống 150 mg mỗi ngày một lần được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng các thuốc ức chế vừa phải CYP3A, như fluconazol và erythromycin.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:

Thời kỳ mang thai

Một nghiên cứu quan sát đã cho thấy điều trị bằng fluconazol có thể tăng nguy cơ sẩy thai tự phát trong 3 tháng đầu thai kì.

Trẻ có mẹ được điều trị ít nhất 3 tháng trở lên với liều cao (400 – 800 mg/ ngày) fluconazol để trị nấm Coccidioides có nhiều báo cáo bất thường bẩm sinh (bao gồm đầu phẳng, loạn sản tai, thóp trước khổng lồ, hội chứng femoral bowing và dính liền khớp xương quay cánh tay). Mối liên quan việc sử dụng fluconazol và những hiện tượng trên không rõ ràng.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản.

Không nên dùng fluconazol ở liều khuyến nghị và điều trị ngắn hạn trong thai kỳ, chỉ sử dụng khi thật cần thiết.

Không nên sử dụng fluconazol ở liều cao và/ hoặc trong các phác đồ kéo dài cho phụ nữ mang thai ngoại trừ các bệnh nhiễm nấm đe dọa tính mạng.

Thời kỳ cho con bú

Fluconazol tiết vào sữa ở nồng độ tương tự như trong huyết tương, do đó có thể dùng một liều duy nhất 150 mg fluconazol và không được khuyến cáo sử dụng liều lặp lại hoặc dùng fluconazol liều cao. Khi điều trị bằng fluconnazol, cần cân nhắc các lợi ích sức khỏe và tác dụng không mong muốn của trẻ với yêu cầu lâm sàng của người mẹ.

Thời kỳ sinh sản

Fluconazol không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột đực hay chuột cái.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC:

Không có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng của fluconazol đối với khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Bệnh nhân nên được cảnh báo về khả năng chóng mặt hoặc co giật trong khi dùng fluconazol; không khuyên dùng cho những người đang vận hành máy móc hoặc đang lái tàu xe nếu có bất kỳ triệu chứng nào xảy ra.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN:

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (> 1/10) là đau đầu, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng ALT, tăng AST, tăng phosphatase kiềm trong máu và phát ban.

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được quan sát và báo cáo trong quá trình điều trị với fluconazol với các tần số sau: Rất thường gặp (≥1 / 10); thường gặp (1/100 đến <1/10); ít gặp (1/ 1.000 đến < 1/ 100); hiếm gặp ( ≥ 1/ 10.000 đến < 1/ 1.000); rất hiếm gặp (< 1/ 10.000), không được biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Thường gặp, ≥ 1/100 đến < 1/10

Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu.

Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy.

Rối loạn gan mật: Tăng ALT, AST và phosphatase kiềm trong máu.

Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban.

Ít gặp, ≥ 1/1.000 đến < 1/100

Máu và rối loạn hệ bạch huyết: Thiếu máu.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm sự thèm ăn.

Rối loạn tâm thần: Buồn ngủ, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh: Động kinh, dị cảm, chóng mặt, mất vị giác.

Rối loạn tai và tai trong: Chóng mặt.

Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng.

Rối loạn gan mật: Ứ mật, vàng da, tăng bilirubin.

Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban thuốc, nổi mày đay, ngứa, tăng tiết mồ hôi.

Rối loạn mô cơ xương và mô liên kết: Đau cơ.

Khác: Mệt mỏi, khó chịu, suy nhược, sốt.

Hiếm gặp, ≥ 1/10.000 đến < 1/1.000

Máu và rối loạn hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.

Rối loạn hệ miễn dịch: Sốc phản vệ.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu, hạ kali máu.

Rối loạn hệ thần kinh: Run.

Rối loạn tim mạch: Xoắn đỉnh, kéo dài QT.

Rối loạn gan mật: Suy gan, hoại tử tế bào gan, viêm gan, tổn thương tế bào gan.

Rối loạn da và mô dưới da: Hoại tử da nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng mụn mủ toàn thân cấp tính, viêm da tróc vảy, phù mạch, phù mặt, rụng tóc.

Không biết

Rối loạn da và mô dưới da: Phản ứng thuốc với bạch cầu ưa eosin và triệu chứng toàn thân (DRESS).

Trẻ em

Mô hình và tỷ lệ của các phản ứng bất lợi và bất thường phòng thí nghiệm ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trẻ em, không bao gồm chỉ định nấm Candida sinh dục, có thể so sánh với người lớn.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:

Triệu chứng: Đã có báo cáo quá liều với fluconazol. Ảo giác và hành vi hoang tưởng đã được báo cáo đồng thời.

Xử trí: Trong trường hợp quá liều, điều trị triệu chứng (với các biện pháp hỗ trợ và rửa dạ dày nếu cần thiết).

Fluconazol được bài tiết chủ yếu trong nước tiểu, gây tiểu có thể làm tăng tỷ lệ đào thải, thẩm phân máu khoảng ba giờ làm giảm nồng độ trong huyết tương khoảng 50%.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Nhóm dược lý: Thuốc kháng nấm sử dụng toàn thân, dẫn xuất triazol.

Mã ATC: J02AC01.

Cơ chế tác dụng

Fluconazol là thuốc kháng nấm thuộc nhóm triazol. Fluconazol tác động bằng cách ức chế khử metyl 14 alpha-lanosterol qua trung gian cytochrom P450, một bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp ergosterol của nấm. Sự tích tụ 14 sterol alpha-methyl tương quan với sự mất ergosterol trong màng tế bào nấm và có thể gây ra hoạt tính kháng nấm của fluconazol. Fluconazol được chứng minh là có chọn lọc hơn với các enzym cytochrom P450 của nấm so với hệ enzym cytochrom P450 của động vật có vú khác.

Liều fluconazol 50 mg mỗi ngày cho đến 28 ngày được chứng minh là không ảnh hưởng đến nồng độ testosteron trong huyết tương ở nam giới hoặc nồng độ steroid ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ. Fluconazol 200 mg đến 400 mg mỗi ngày không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ steroid nội sinh hoặc phản ứng kích thích ACTH ở những người nam tình nguyện khỏe mạnh. Nghiên cứu tương tác với antipyrin chỉ ra rằng một hoặc đa liều fluconazol 50 mg không ảnh hưởng đến sự trao đổi chất của nó.

Tính nhạy cảm trên in vitro:

In vitro, fluconazol hiển thị hoạt tính kháng nấm chống lại hầu hết các loài Candida thông thường (bao gồm C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata cho thấy một loạt các tính nhạy cảm trong khi C. krusei có khả năng kháng fluconazol.

Fluconazol cũng thể hiện hoạt tính in vitro đối với Cryptococcus neoformans và Cryptococcus gattii cũng như các loại nấm mốc đặc thù Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum và Paracoccidioides brasiliensis.

Mối liên quan dược động học/ dược lực học

Trong các nghiên cứu trên động vật, có sự tương quan giữa các giá trị MIC và hiệu quả đối với bệnh nấm do Candida spp. Trong các nghiên cứu lâm sàng, có mối quan hệ tuyến tính gần như 1:1 giữa AUC và liều fluconazol. Ngoài ra, còn có một mối quan hệ trực tiếp mặc dù không hoàn toàn giữa AUC hoặc liều và đáp ứng lâm sàng thành công của bệnh nấm Candida miệng và ở mức độ thấp hơn nhiễm Candida huyết để điều trị. Cách điều trị tương tự ít có khả năng nhiễm khuẩn do chủng có MIC fluconazol cao hơn.

Cơ chế kháng thuốc

Candida spp đã phát triển một số cơ chế kháng với thuốc kháng nấm azol. Chủng nấm với một hoặc nhiều cơ chế đề kháng có nồng độ ức chế tối thiểu cao (MIC) với fluconazol, điều này tác động đến hiệu quả bất lợi trên in vivo và lâm sàng.

Đã có báo cáo về sự bội nhiễm với các loài Candida khác ngoài C. albicans, thường không nhạy cảm với fluconazol (ví dụ Candida krusei ). Những trường hợp như vậy có thể yêu cầu điều trị kháng nấm thay thế.

Điểm gãy (theo EUCAST)

Dựa trên phân tích dữ liệu dược động học/ dược động học (PK/ PD), tính nhạy cảm in vitro và đáp ứng lâm sàng EUCAST-AFST (Ủy ban châu Âu về thử nghiệm kháng sinh đồ – Ủy ban về thử nghiệm nhạy cảm kháng nấm) đã xác định các điểm gãy fluconazol cho các loài Candida (tài liệu hợp lý fluconazol EUCAST (2007) – phiên bản 2). Phân chia thành các điểm gãy không liên quan đến chủng chủ yếu được xác định dựa trên dữ liệu PK/ PD và độc lập với phân bố MIC của các chủng cụ thể và các điểm gãy liên quan đến chủng đối với những chủng thường xuyên nhất có liên quan đến nhiễm khuẩn ở người. Những điểm gãy được đưa ra trong bảng dưới đây:

S = Nhạy cảm, R = Đề kháng.

A = Các điểm gãy không liên quan đến chủng được xác định chủ yếu dựa trên dữ liệu PK/ PD và độc lập với các phân bố MIC của các chủng cụ thể. Chúng chỉ được sử dụng cho các chủng không có điểm gãy cụ thể.

– = Thử nghiệm độ nhạy cảm không được khuyến cáo vì chủng này là mục tiêu kém để điều trị bằng thuốc.

IE = Không có đủ bằng chứng cho thấy chủng đang được đề cập là mục tiêu tốt để điều trị bằng thuốc.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Các đặc tính dược động học của fluconazol tương tự như sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống.

Hấp thu: Sau khi uống fluconazol được hấp thu tốt và nồng độ huyết tương (và sinh khả dụng toàn thân) là trên 90% đạt được sau khi tiêm tĩnh mạch. Hấp thu bằng đường uống không bị ảnh hưởng khi dùng chung thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương khi đói khoảng từ 0,5 đến 1,5 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương tỷ lệ với liều. Nồng độ ổn định đạt 90% trong vòng 4 – 5 ngày với đa liều dùng một lần mỗi ngày. Thông thường, liều nạp (vào ngày 1) gấp hai lần liều hàng ngày cho phép mức huyết tương xấp xỉ 90% độ ổn định vào ngày thứ 2.

Phân bố: Thể tích biểu kiến phân bố xấp xỉ với tổng lượng nước cơ thể. Tỷ lệ gắn với protein thấp khoảng 11 – 12%.

Fluconazol phân bố tốt trong tất cả các dịch cơ thể. Mức độ fluconazol trong nước bọt và đờm tương tự như nồng độ trong huyết tương. Ở những bệnh nhân viêm màng não do nấm, nồng độ fluconazol trong dịch não tủy tương ứng là khoảng 80% nồng độ huyết tương.

Nồng độ của fluconazol ở da cao, trên nồng độ trong huyết thanh, đạt được trong lớp sừng, lớp biểu bì và lớp hạ bì và tuyến mồ hôi. Fluconazol tích lũy trong lớp sừng. Với liều 50 mg x 1 lần/ ngày, nồng độ fluconazol sau 12 ngày là 73 µg/ g và 7 ngày sau khi ngừng điều trị nồng độ là 5,8 µg/ g. Ở liều 150 mg một lần một tuần, nồng độ fluconazol trong lớp sừng vào ngày thứ 7 là 23,4 µg/ g và liều thứ hai sau 7 ngày là 7,1 µg/ g.

Dùng liều 150 mg một lần một tuần, nồng độ fluconazol trong móng tay sau 4 tháng là 4,05 µg/ g ở người khỏe mạnh và 1,8 µg/ g ở người bệnh móng tay và fluconazol vẫn có thể đo được trong các mẫu móng tay sau 6 tháng khi kết thúc điều trị.

Chuyển hóa:

Fluconazol ít bị chuyển hóa. Trong một liều phóng xạ, khoảng 11% được bài tiết dưới dạng thay đổi trong nước tiểu. Fluconazol là một chất ức chế vừa phải của các isozyme CYP2C9 và CYP3A4. Fluconazol cũng là một chất ức chế mạnh isozyme CYP2C19.

Thải trừ: Nửa đời thải trừ huyết tương đối với fluconazol là khoảng 30 giờ. Bài tiết chủ yếu qua thận, với khoảng 80% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu là dưới dạng không biến đổi. Độ thanh thải fluconazol tỷ lệ thuận với độ thanh thải creatinin. Không có bằng chứng về các chất chuyển hóa lưu thông.

Nửa đời thải trừ trong huyết tương kéo dài cung cấp nền tảng cho liều điều trị duy nhất nấm Candida âm đạo, liều dùng một lần mỗi ngày và một lần mỗi tuần cho các chỉ định khác.

Dược động học trong suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nặng, (GFR

Dược động học trong thời gian cho con bú

Một nghiên cứu dược động học ở mười phụ nữ cho con bú, ngừng cho con bú tạm thời hoặc vĩnh viễn, đánh giá nồng độ fluconazol trong huyết tương và sữa mẹ trong 48 giờ sau khi uống đơn liều 150 mg của fluconazol. Nồng độ fluconazol trong sữa mẹ trung bình khoảng 98% trong huyết tương của mẹ. Nồng độ đỉnh trong sữa mẹ trung bình là 2,61 mg/ L sau 5,2 giờ liều sau. Liều fluconazol hàng ngày của trẻ ước tính từ sữa mẹ (giả sử mức tiêu thụ sữa trung bình là 150 ml/ kg/ ngày) dựa trên nồng độ sữa trung bình là 0,39 mg/ kg/ ngày, xấp xỉ 40% liều sơ sinh được khuyến cáo (< 2 tuần tuổi) hoặc 13% liều khuyến cáo cho trẻ sơ sinh đối với Candida niêm mạc.

Dược động học ở trẻ em

Dữ liệu dược động học được đánh giá cho 113 bệnh nhi từ 5 nghiên cứu; 2 nghiên cứu liều đơn, 2 nghiên cứu đa liều và nghiên cứu ở trẻ sơ sinh không đủ tháng. Dữ liệu từ một nghiên cứu không thể giải thích được do những thay đổi thông qua quá trình xây dựng nghiên cứu. Dữ liệu bổ sung có thể được dùng từ một nghiên cứu.

Sau khi dùng 2 –  8 mg/ kg fluconazol cho trẻ em trong độ tuổi từ 9 tháng đến 15 tuổi, AUC khoảng 38 µg·h/ ml được tìm thấy trên 1 mg/ kg đơn vị liều. Nửa đời thải trừ fluconazol trung bình thay đổi từ 15 đến 18 giờ và thể tích phân bố xấp xỉ 880 ml/ kg sau khi dùng đa liều. Thời gian bán hủy huyết tương fluconazol cao hơn khoảng 24 giờ sau một liều duy nhất. Điều này có thể so sánh với nửa đời thải trừ fluconazol sau khi dùng một liều duy nhất 3 mg/ kg qua đường tĩnh mạch cho trẻ em từ 11 ngày đến 11 tháng tuổi. Thể tích phân bố trong nhóm tuổi này là khoảng 950 ml/ kg.

Kinh nghiệm với fluconazol ở trẻ sơ sinh được giới hạn trong các nghiên cứu dược động học ở trẻ sơ sinh không đủ tháng. Tuổi trung bình ở liều đầu tiên là 24 giờ (khoảng 9 – 36 giờ) và cân nặng trung bình trẻ sơ sinh là 0,9 kg (khoảng 0,75 – 1,10 kg) đối với 12 trẻ sinh non có tuổi thai trung bình khoảng 28 tuần. Bảy bệnh nhân đã được hoàn thành protocol; tối đa dùng 5 – 6 mg/ kg fluconazol truyền tĩnh mạch mỗi 72 giờ. Thời gian bán hủy trung bình (giờ) là 74 (khoảng 44 – 185) giảm vào ngày thứ 1, thời gian trung bình vào ngày thứ 7 là 53 (khoảng 30 – 131) và vào ngày thứ 13 là 47 (khoảng 27 – 68). Diện tích dưới đường cong (microgram.h/ ml) vào ngày thứ 1 là 271 (khoảng 173 – 385) và tăng vào ngày thứ 7 với mức trung bình là 490 (khoảng 292 – 734) và giảm vào ngày thứ 13 với mức trung bình là 360 (khoảng 167 –  566). Thể tích phân phối (ml/ kg) vào ngày thứ 1  là 1183 (khoảng 1070 – 1470) và tăng lên theo thời gian, trung bình vào ngày thứ 7 là 1184 (khoảng 510 – 2130) và vào ngày thứ 13 là 1328 (khoảng 1040 – 1680).

Dược động học ở người cao tuổi

Một nghiên cứu dược động học đã được tiến hành ở 22 đối tượng, 65 tuổi trở lên uống một liều duy nhất 50 mg fluconazol. Mười bệnh nhân trong số này dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu. Cmax là 1,54 µg/ ml và xảy ra sau 1,3 giờ sau liều. AUC trung bình là 76,4 ± 20,3 µg·h/ ml và thời gian bán hủy trung bình là 46,2 giờ. Các giá trị tham số dược động học cao hơn các giá trị tương tự được báo cáo cho các tình nguyện viên nam thanh niên bình thường. Dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu làm thay đổi không đáng kể AUC hoặc Cmax. Ngoài ra, độ thanh thải creatinin (74 ml/ phút), phần trăm thuốc không biến đổi trong nước tiểu (0 – 24 h, 22%) và ước tính độ thanh thải của fluconazol qua thận (0,24 ml/ phút/ kg) cho người già nói chung thấp hơn so với những người tình nguyện trẻ hơn. Do đó, sự thay đổi dược động học của fluconazol ở người già dường như có liên quan đến giảm chức năng thận đặc thù của nhóm này.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 1 vỉ x 1 viên.

HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN: Nơi khô, nhiệt độ không quá 30⁰C, tránh ánh sáng.

TIÊU CHUẨN: TCCS.